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제목 [뉴스포럼 3호] Notable Research
작성자 관리자 작성일 2018-08-13 15:23:05 조회수 744
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0.000017%안에 담긴 성별 전환 스위치

Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9

최규태(충남의대)

 

얼마 전 인터넷을 검색하다가 흥미로운 제목의 기사 하나를 발견했습니다. ‘여자 아기를 남자 아기로 만드는 DNA 스위치 발견’. DNA 스위치 하나를 눌러 '여자만으로 이루어진 세상'을 만들 수 있다면 어떨까?’ 라는 조금은 엉뚱한 생각으로 시작하는 기사는 최근 에 발표된 한 논문에 근거하여 작성되었습니다.[1] 기사 내용이 재미있고 호기심을 자극하여 원 논문을 찾아 읽어보았고, 그 내용을 간략하게 소개하고자 합니다. 



 

포유동물에서 SRY와 SOX9이 성-결정 인자 (Sex-determining factor)로써 역할을 한다는 것은 이미 널리 알려진 사실입니다. Y 염색체에 있는 SRY 유전자는 지지세포 계통(supporting cell lineage)의 세포가 sertoli 세포로 분화하도록 하여 고환과 남성으로의 발달을 유도하며, SRY의 주요 표적인 Sox9 유전자는 고환 결정(testis determination)에 핵심적인 역할을 합니다.[2,3]

 

Sox9의 조절 영역은 유전자의 upstream 약 2 Mb 정도 되는 gene desert에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 이 영역에서 sertoli 세포 발현과 관련하여 유일한 enhancer로 알려진 TES는[4], 제거(targeted deletion)되었을 때 Sox9 발현 수준이 정상의 약 45%로 감소하는 것이 관찰되었으나, XY 여성 발달(XY female development)을 초래하지는 않았습니다.

 

연구자들은 이 조절 영역에서 다른 enhancer를 찾기 위해, 13.5일 된 배아(embryonic day 13.5, E13.5)와 15.5일 된 배아(E15,5)에서 DNaseI-seq을, 10.5일 된 배아(E10.5)와 13.5일 된 배아(E13.5)에서 ATAC-seq을 각각 시행하여 데이터를 얻었고, 이를 분석해서 33개의 putative enhancer를 찾아냈습니다.[5] 이후 transgenic assay를 이용한 in vivo validation을 시행하여 의미 있는 16개의 putative enhancer를 선택하였습니다. [Fig. 1]  

 

 

[Fig. 1] A schematic representation of the gene desert upstream of the mSox9 gene and the locations of the putative enhancers identified by ATAC-seq and DNaseI-seq

 

 

이 16개의 enhancer로 transgenic mice를 만들고 E13.5에서 분석을 시행한 결과, 생식선 발현과 관계있는 4개의 enhancer를 찾아냈습니다. Enh8 [672 base pairs (bp) long, 838 kb 5′], Enh14 (1287 bp long, 437 kb 5′), Enh32 (970 bp long, 10 kb 5′), Enh13 (557 bp long, 565 kb 5′)는 모두 ovary 또는 testis 특이적 activity를 나타냈습니다. 그러나 Enh8는 testis와는 관련성이 거의 없었고, Enh14는 추가 실험 결과 배아에서 redundant한 역할을 하는 것으로 드러났습니다. Enh32는 testis 특이적이었으나 매우 약한 연관성을 나타냈습니다.
 

Enh13은 인간을 비롯한 포유류에서 고도로 보존(highly conserved)되어 있었고 [Fig. 2.], genome editing을 통해 XY Enh13−/− 배아를 만든 결과 Sox9 의 레벨이 testis 발달을 위한 threshold 아래로 감소하는 것을 관찰하였습니다.  

 

 

[Fig. 2] The sequence of Enh13 is highly conserved among mammals 

 

이러한 실험 결과에 근거하여, 연구자들은 Enh13이 Sox9의 enhancer로 작용하며, 사람에서 Enh13이 결여되었을 경우 XY sex reversal이 발생할 것이라고 주장하고 있습니다.
 

30억 bp에 달하는 전체 염기서열 중 0.000017%에 불과한 557bp enhancer에 의해 성별이 바뀔 수 있다는 이 논문의 결론은 전문가뿐 아니라 일반인들에게도 흥미로울 수 있으며, 특히 연구자들은 배아를 이용한 실험 및 DNaseI-seq, ATAC-seq, genome editing 등의 최신 실험기법들을 이 논문을 통해 엿볼 수 있을 것입니다.  


 

관심 있는 회원들은 논문을 찾아 자세히 읽어보는 것을 추천하며, 논문의 말미에 연구자들이 언급한 대로, Enh13 cascade에 대한 추가적인 연구에 관심을 가지고 관련 논문을 찾아보는 것도 좋을 것이라 생각합니다. 

 

 

 

[참고문헌]
1. Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9. Science. 360:1469-1473 (2018)
2. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature 351, 117–121 (1991)
3. Homozygous inactivation of Sox9 causes complete XY sex reversal in mice. Biol. Reprod. 74, 195–201 (2006)
4. Normal levels of Sox9 expression in the developing mouse testis depend on the TES/TESCO enhancer, but this does not act alone. PLOS Genet. 13, e1006520 (2017)
5. Genome-wide identification of regulatory elements in Sertoli cells. Development 144, 720–730 (2017).
 

 

 


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